​瑞德西韦​中国​临床​试验​结果​未达预期药物专家:不该操之过

4月30日凌晨,《柳叶刀》发表了作者为王辰、曹彬等人的研究论文《瑞德西韦在重症新冠肺炎患者中的应用:一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验》,该研究论文揭晓了此前备受瞩目的瑞德西韦中国临床试验结果。论文总结说,研究发现按照实验设计的静脉注射瑞德西韦剂量方案在重症新冠肺炎患者中的耐受性足够好,但对重症新冠肺炎患者的临床或抗病毒效果不明显。

与此同时,美国国立卫生研究院(NIH)也在自己的官网刊发了一篇关于瑞德西韦药物临床试验阶段性结论的新闻稿。新闻稿介绍说,初步结果表明,接受瑞德西韦的患者的康复时间比接受安慰剂的患者快31%(p<0.001)。具体而言,接受瑞德西韦治疗的患者的中位恢复时间为11天,而接受安慰剂的患者为15天。结果还显示了生存益处,接受瑞德西韦组的死亡率为8.0%,而安慰剂组的死亡率为11.6%(p=0.059)。

​瑞德西韦​中国​临床​试验​结果​未达预期药物专家:不该操之过

瑞德西韦在中国和美国的临床试验结果为什么会出现不同的结果?对此,一位国内知名药物研究学者告诉红星新闻记者,这是由于美国实验在临床试验终点的判断上与中国不同,另外美国临床试验的实验方法据说也经过了调整,“我认为它(NIH)目前的分析方式不是非常严谨,所以说它的结论的价值应该没有我们国家的实验结论的价值高。”

曹彬评瑞德西韦实验设计:

设计科学、过程规范、质量监察严格

瑞德西韦在中国的临床试验显示,在这项研究中,从2020年2月6日至3月12日,共入组了237名经实验室确诊的重症COVID-19成人住院患者。研究的入组条件是,患者必须在发病后的12天内入组,经胸部影像学检查确认患有肺炎,并且氧饱和度为94%或以下。受试者被随机分组,接受每天一次瑞德西韦输注(158名患者;第1天为200mg,之后第2-10天为100mg)或安慰剂输注(79名患者),为期10天。安慰剂组中有1名患者在接受治疗前退出研究。

据登记在ClinicalTrials.gov上的该项临床试验设计方案,该临床试验使用临床状态6分等级量表(范围从出院[得分=1分]至死亡 [得分=6分])来评价入组28天内临床改善的时间。临床改善定义为与患者的入组等级评分相比至少改善了两分。

红星新闻记者注意到,该项临床实验的实验组患者和对照组患者在进行临床试验的同时,都被允许同时使用洛匹那韦-利托那韦(克力芝)、干扰素和皮质类固醇来进行正常救治。

对于该细节,曾有人提出实验样本被污染论。即,实验过程中其他用药(尤其是类固醇等强效抗炎药物)的使用会使实验组和对照组的患者症状均得到缓解,从而遮蔽瑞德西韦本身的效果。对此观点,一位国内知名药物研究学者向红星新闻记者表示坚决反对,“任何实验设计都不能罔顾人文精神和实验伦理,我们不能为了观察一款药物是否有效而使对照组的患者无法得到积极治疗。”该药物研究学者表示,无论是实验组还是对照组,其实都接受了同样的基础治疗,在实验设计上实验者其实就已经对“基础治疗”这个因素有过考虑。

30日,作为瑞德西韦在中国临床试验的负责人,中日友好医院副院长曹彬在接受媒体采访时表示,中美结果的差异是因为双方的研究终点(指能够预测临床结局的指标)不一样,相当于标尺不一样,结果也就不一样,而美国使用的指标更容易得到阳性结果。

曹彬在专业类媒体《呼吸界》表示,这是全球第一项严格遵循随机、双盲、安慰剂对照的瑞德西韦临床试验。研究设计科学,试验过程规范,方案依从性高,质量监查严格。

曹彬强调,该项研究针对重症新冠肺炎患者,对病例入组时的发病时间有严格要求(第一次用药在起病之后12天内)。疗效评价的主要指标是患者临床改善时间,次要指标包括28天病死率、随机后的第7、14、21和28天6等级分布、住院时间和机械通气时间等。另外,针对抗病毒药物还着重观察了两组病毒载量的变化,首次报道了下呼吸道病毒滴度变化。这些终点评价指标的选择更为客观、全面地评价了瑞德西韦的作用。

用药是否安全?

瑞德西韦被充分耐受,没有发现新的安全问题

在研究药物有效性之前,药物安全性需要被重点关注。论文显示,在155名瑞德西韦实验者中,有102名(66%)报告了不良事件;而78名安慰剂实验者中,有50名(64%)报告了不良事件。18名(12%)患者因不良事件提前停用瑞德西韦,而4名(5%)患者提前停用安慰剂。

对于不良事件,曹彬于《呼吸界》上特别提示说,“需要澄清的是,论文客观披露了重症患者中有更多的不良事件,也分析了其形成原因,可能主要与疾病进程本身相关,并不一定与试验药物有关。另外,不良事件是一个中性的概念,只有与药物相关的不良事件,才能称为药物的不良反应。”

在瑞德西韦安全性方面,论文总结说,瑞德西韦被充分耐受,没有发现新的安全问题。并且与安慰剂实验者相比,瑞德西韦实验者发生严重不良事件的患者总体比例往往低于安慰剂实验者。不过论文也指出,与实验者相比,有更高比例的瑞德西韦实验者因胃肠道症状(厌食、恶心、呕吐)、转氨酶或胆红素升高、心肺状况恶化等不良事件而被研究者过早地停止给药。

实验结论:

对重症新冠肺炎患者的临床或抗病毒效果不明显

论文显示,瑞德西韦实验组和安慰剂对照组之间未发现临床改善时间有显著的统计学差异(瑞德西韦组的临床中位改善时间为21天,安慰剂组为23天)。论文还显示,在发病后10天内接受治疗的患者中,接受瑞德西韦治疗的患者似乎比接受安慰剂的患者恢复得更快(临床中位改善时间为18天vs23天),但该现象并没有统计学意义。

随机入组后28天内的病死率在两组中相似,瑞德西韦组为14%(22/158),安慰剂组为13%(10/78)。然而,该次要终点的亚组分析发现,在发病后10天之内接受瑞德西韦治疗的患者中病死率较低,为11%(8/71),而安慰剂组为15%(7/47),但此差异没有显著的统计学意义。

同样,对于有创机械通气的持续时间这一次要终点,虽然两组之间无统计学显著差异,但仍可见接受瑞德西韦治疗的患者要短于接受安慰剂的患者 (平均7天vs15.5天)。两组之间在氧疗支持时间、住院时间或至出院或死亡时间方面没有显著差异。

此外,与安慰剂相比,瑞德西韦治疗并未使上呼吸道或下呼吸道标本中病毒载量(感染者体内存在多少SARS-CoV-2)更为显著下降或病毒检出率降低更快。

基于研究结论,论文总结说,按照实验设计的静脉注射瑞德西韦剂量方案,在重症新冠肺炎患者中的耐受性足够好,但对重症新冠肺炎患者的临床或抗病毒效果不明显。

药物研究学者:

实验未完成,判断临床效果证据仍不够充分

对于实验结果,论文作者之一、中国医学科学院院长、中国工程院副院长王辰曾在接受澎湃新闻采访时表示,“在武汉完成的瑞德西韦研究作为科学设计并获得切实执行的随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验,其结果对临床已有重要的提示意义。对今天已发布初步结果、未来经同行评议后将发布详细数据的两项美国研究,我们将来也会与有关专家一起作综合分析,以共同探索、明确瑞德西韦的确切临床应用指征与效果,并进行成本效益比评价。”

前述知名药物研究学者告诉红星新闻记者,从临床试验角度来看,这项临床试验实际上并没有完成,所以就目前的情况来判断药物临床效果——无论是有效还是无效——可能证据仍不够充分,“在参考其他国家临床试验结果的基础上,我们可能还需要更多的临床试验结果,才能得到一个比较满意的结论。”

对于实验结果,论文除了指出实验的局限性以外还表示,目前尚不清楚更长的疗程和更高剂量的瑞德西韦是否对重症COVID-19患者有益。

上述药物研究学者告诉红星新闻记者,由于该实验为三期临床试验,但结果却未显示积极信号,这意味着瑞德西韦这款药物或将无缘在中国上市。

中美临床试验结果不同意味什么?

专家:因为美国实验在临床试验终点的判断上与中国不同

几乎就在论文发表于《柳叶刀》的同时,美国国立卫生研究院(NIH)也在自己的官网刊发了一篇关于瑞德西韦药物临床试验阶段性结论的新闻稿。该试验(称为适应性COVID-19治疗试验,或称ACTT),由美国国立卫生研究院下属的国家过敏和传染病研究所(NIAID)赞助,是美国第一个在美国启动的临床试验,用以评估COVID-19的实验性治疗。

新闻稿介绍说,初步结果表明,接受瑞德西韦的患者的康复时间比接受安慰剂的患者快31%(p<0.001)。具体而言,接受瑞德西韦治疗的患者的中位恢复时间为11天,而接受安慰剂的患者为15天。结果还显示了生存益处,接受瑞德西韦组的死亡率为8.0%,而安慰剂组的死亡率为11.6%(p=0.059)。

上述实验的研究者认为,接受瑞德西韦治疗的的重症新冠肺炎患者比接受安慰剂治疗的类似患者恢复得更快。新闻稿指出,有关试验结果的更详细信息,包括更全面的数据,将在即将发布的报告中提供。换言之,上述结论并非是对应临床试验的最终实验结论。

但从结论本身上来说,中国与美国的结论似乎不太一样。对此,前述药物研究学者告诉红星新闻记者,这是由于美国实验在临床试验终点的判断上与中国不同,另外美国临床试验的实验方法据说也经过了调整,“我认为它(NIH)目前的分析方式不是非常严谨,所以说它的结论的价值应该没有我们国家的实验结论的价值高。”

曹彬则在接受《财经》杂志采访时直言,量表是判断瑞德西韦是否有效的一个标准,是一个尺子。NIH一开始用的标准和中国是一样的,前者后来改了标准,“我觉得这不存在为什么要坚持的问题。你确定个目标随便改吗?改了目标代表什么?代表你就永远到不了这个目标。不仅我们,不仅NIH,大家都一样。虽然NIH改了,只有一个解释,就是他达不到他想要达到的目标,就这么简单。”

实际上,与全盘否定式的总结不同,曹彬等人的论文在结尾非常审慎的提出了部分积极信号,“然而,我们不能排除临床上有意义的差异,并看到一些临床参数的数值降低。正在进行的具有较大样本量的研究,将继续为我们了解瑞德西韦对新冠肺炎的影响提供信息。”

论文指出,除了实验本身之外,提高remdesivir的抗病毒作用的策略(例如,更高剂量的治疗方案,与其他抗病毒药物联合使用,或SARS-CoV-2中和抗体),以及减轻导致新冠肺炎严重程度的免疫病理宿主反应(例如,IL-6、IL-1或TNFα的抑制剂),都需要在严重的新冠肺炎患者中进行严格的研究。

前述药物研究学者提到:“我觉得,不能说我们希望它是什么样子,它就一定会是什么样子,还是要相信客观的事实。瑞德西韦没能成为一款抗新冠肺炎特效药,我觉得也是情理之中,因为毕竟瑞德西韦并不是一款专门为新冠肺炎设计的药物。”

前述药物研究学者告诉红星新闻记者,虽然实验失败了,但是实验本身还是值得反思,“虽然瑞德西韦之前在国外做过一期和二期,但实验数据都不是中国的,中国对这个药并没有任何临床实验的经验。这提示我们,未来在做这种药物的研发的时候,必要的阶段还是要有的。其实步子迈得更坚决,更坚定一些。这并不是慢,而是让研究更有价值。”

(红星新闻V6.8全新上线,欢迎下载)

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