​瑞德西韦​中国​临床​试验对重症新冠病人无显著效果美国​临床

导读:中国临床结果显示,瑞德西韦对重症新冠肺炎患者无显著疗效。但是,在美国吉利德公司的两项试验结果中,却得出了积极的数据:瑞德西韦5天和10天用药的临床改善相似。

​瑞德西韦​中国​临床​试验对重症新冠病人无显著效果美国​临床

作者 | 经济观察网 记者 瞿依贤

北京时间4月29日晚,国际著名医学期刊《柳叶刀》发表了关于瑞德西韦中国临床试验数据结果的一篇论文,结果表明:与安慰剂相比,抗病毒药物瑞德西韦治疗危重症住院患者没有显著效果,并未加快COVID-19的恢复速度,未降低病死率。

这项试验是瑞德西韦首项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验。经济观察网获悉,从2020年2月6日至3月12日,共入组了237名经实验室确诊的重症COVID-19成人住院患者。项目执行过程非常严格,极少失访。

研究的入组条件是,患者必须在发病后的12天内入组,经胸部影像学检查确认患有肺炎,并且氧饱和度为94%或以下。受试者被随机分组,接受每天一次瑞德西韦输注(158名患者;第1天为200 mg,之后第2-10天为100 mg)或安慰剂输注(79名患者),为期10天。安慰剂组中有1名患者在接受治疗前退出研究。

在对COVID-19没有任何已知有效治疗方法的情况下,瑞德西韦是少数正在世界范围内进行临床试验的实验药物之一,只能基于同情用药(没有其他可用的治疗方法而使用未经批准的药物)或参加临床试验的方式为COVID-19患者提供瑞德西韦。在这项试验中,所有患者均接受了标准治疗,可以使用包括洛匹那韦–利托那韦、干扰素或糖皮质激素。

这项研究的负责人、中日友好医院副院长曹彬表示:“本试验发现,尽管瑞德西韦安全、耐受性好,但与安慰剂相比并没有显著的益处。”在中国武汉COVID-19暴发得到有效控制后,患者招募困难的情况下,这项研究在数据安全监督委员会根据研究方案中设立的终止标准的建议下提前结束,未达到预定的样本量。

曹彬还指出,病毒学方面,与安慰剂对照组相比,未观察到瑞德西韦可更快降低上、下呼吸道标本中的病毒载量。

值得注意的是,4月29日晚吉利德公司公布了两项瑞德西韦(Remdesivir)临床试验结果。其表示,美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)针对物瑞德西韦治疗新冠肺炎的研究中,得出了积极的数据。

与对照组差异不明显

从临床试验的具体开展方式来看,经严格培训的研究者使用临床状态6分等级量表【范围从出院(得分=1分)至死亡(得分=6分)】评价入组28天内临床改善的时间。临床改善定义为与患者的入组等级评分相比至少改善了两分。

结果显示,两组之间未发现临床改善时间有统计学显著的差异(瑞德西韦组的平均至临床改善时间为21天,相比安慰剂组为23天)。方案中还预设了亚组分析,有助于充分了解药物疗效。在发病后10天内接受治疗的患者中,接受瑞德西韦治疗的患者似乎比接受安慰剂的患者恢复得更快(平均至临床改善时间为18天 vs. 23天),但没有统计学显著差异。

结果还显示,随机入组后28天内的病死率两组相似,瑞德西韦组14%(22/158),安慰剂组13%(10/78)。然而,该次要终点的亚组分析发现,在发病后10天之内接受瑞德西韦治疗的患者中的病死率较低,为11%(8/71),而安慰剂组为15%(7/47),但差异没有统计学显著意义。

同样,对于有创机械通气的持续时间这一次要终点,虽然两组之间无统计学显著差异,但仍可见接受瑞德西韦治疗的患者要短于接受安慰剂的患者 (平均7天 vs 15.5天)。两组在氧疗支持时间、住院持续时间或至出院或死亡时间方面没有显著差异。

此外,与安慰剂相比,瑞德西韦治疗未显著加快上呼吸道或下呼吸道标本中病毒载量下降(感染者体内存在多少SARS-CoV-2)或降低病毒检出率。

两组之间的不良事件发生率没有差异(瑞德西韦组为65%;102/155,包括在安全性分析中的155名接受瑞德西韦治疗的患者中有102名患者发生不良事件;相比安慰剂组为64%;50/78),接受瑞德西韦的患者中发生严重不良事件的总体比例低于安慰剂(18%;28/155 vs 26%;20/78)。

不过,瑞德西韦组有更多的患者由于胃肠道症状(例如恶心、呕吐)和心肺功能衰竭等不良事件而终止治疗(瑞德西韦组18例;12% vs 安慰剂组4例;5%)。

“瑞德西韦在重症COVID-19患者中的药代动力学尚不清楚。因此,瑞德西韦每日150-200mg 的安全剂量给药方案值得进一步研究。”前述《柳叶刀》论文共同作者、武汉肺科医院教授杜荣辉说。

“今后的研究需要确定瑞德西韦在更早期、更高剂量或与其他抗病毒药或SARS-CoV-2保护性抗体联合治疗是否对重症患者更有效。”曹彬表示。

论文还强调了该研究的局限性,包括提前终止研究导致没有足够的把握度来检测出临床结局指标的差异。另外,跟在SARS和MERS中观察到的一样,在这项研究中,使用糖皮质激素的比率较高,这有可能促进了病毒的复制。

美国试验数据积极

吉利德4月29日晚公布了两项瑞德西韦(Remdesivir)临床试验结果。

第一项是美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)针对物瑞德西韦治疗新冠肺炎的研究。

吉利德表示,其公司已获悉NIAID的研究得出了积极的数据。“我们了解到,该试验已达到其主要终点(注:指能够预测临床结局的指标)。”

该研究主要终点为临床恢复时间,定义为满足以下3点中的1点:住院,但不需要氧气支持、不需要持续的疫疗护理;出院,活动受限和/或需要家庭氧气支持;出院,活动不受限。

次要终点有28个,包括接受治疗第29天丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、肌酐、血糖、血红蛋白、血小板、凝血酶原时间、总胆红素、白细胞计数相对于基线的变化等等。

根据NIAID4月30日凌晨发表的详细报告,该研究共入组1063例患者,结果显示,瑞德西韦治疗组与安慰剂相比,临床恢复时间显著缩短31%(11天 vs 15天),死亡率下降(8% vs 11%),但没有统计学意义。

第二项是吉利德公司发起的开放标签3期SIMPLE试验的顶线结果。

这项SIMPLE试验评估了新型冠状病毒肺炎的重症住院患者中,分别接受在研抗病毒药物瑞德西韦5 天和10 天给药时间的治疗效果。研究表明,接受瑞德西韦5 天疗程的患者与接受10 天瑞德西韦疗程的患者的临床改善相似。在这两个治疗组中,都没有发现新的瑞德西韦的安全信号。吉利德计划在未来几周内提交完整的数据,在同行评审的期刊上发表。

"与传统的药物开发不同,在全球疫情发展的同时,我们正在试图评估一种在研药物。多项研究正在同时进行,这有助于我们确定瑞德西韦是否是治疗新型冠状病毒肺炎的一种安全并且有效的治疗方法,以及如何最好地利用该药物”,吉利德科学首席医疗官Merdad Parsey表示:“这些研究结果是对于美国国家过敏与传染病研究所进行的针对瑞德西韦的安慰剂对照研究数据的补充,有助于确定瑞德西韦的最佳治疗疗程。该研究表明,部分患者有可能可以接受5 天的治疗方案,这将显著扩大在瑞德西韦目前的可供应量内接受治疗的患者数量。"

吉利德在声明中表示,瑞德西韦治疗新型冠状病毒肺炎的安全性和有效性尚不明确。这项SIMPLE试验旨在确定使用瑞德西韦较短的5 天治疗疗程是否可以达到与多个正在进行的研究中瑞德西韦10 天疗程相似的有效性。

同时,这项SIMPLE试验的次要目标包括两个治疗组的不良事件率和其他临床应答指标。在研究入组时,患者需要患有肺炎,以及不需要机械通气的氧饱和度下降的证据。临床改善定义为在预定义的7分量表上较基线改善2 分或以上,涵盖从出院到增加氧气支持水平至死亡。如果患者不再需要氧气支持和医疗护理或可以出院,则认为达到临床痊愈。

吉利德科学全球副总裁、中国区总经理罗永庆告诉经济观察网,除了这项3期SIMPLE试验,吉利德公司还发起了一项瑞德西韦治疗中症新冠肺炎患者的临床试验,结果将在5月公布。

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