​瑞德西韦​在中国​临床​试验​结果​发表:未达到预期疗效

瑞德西韦在中国的临床试验从开始到结束,一直备受关注。4月29日晚,国际医学期刊《柳叶刀》在线发表论文《瑞德西韦用于成人重症新冠肺炎患者:一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验》。4月29日,主导这项研究的中日友好医院副院长曹彬就整个实验过程及结果做了详细解读,他表示,王辰院士全程指导参与了这项试验设计与进行,试验设计非常完善、在研究过程中执行了最严格的标准、实验结果可信度也是最高的。

今天,主导这项研究的中日友好医院副院长曹彬和中日友好医院呼吸与危重症医学科医师王业明在中国呼吸学科垂直新媒体平台《呼吸界》上发表署名文章,七问七答详细解读了瑞德西韦临床试验过程及结果。

文中透露,“因我国疫情得到有效控制,截至3月12日后再未筛选到合格的受试者。3月29日在数据安全和监察委员会(DSMB)建议下,研究者根据试验方案设计的「试验终止标准」停止了临床试验……研究结果显示,瑞德西韦未达到研究方案设计的预期疗效。”同时也表示,该试验的结果不意味瑞德西韦失去了研究价值,且“在早期治疗和联合其他抗病毒药物治疗中仍可能有其潜在价值,有待进一步研究探讨。”

该署名文章称,2020年1月初,中国快速确认了新型冠状病毒为此次疫情的病原,为疫情防控指明了方向。基于当时已有的临床数据,研究者发现该病毒的致病能力较强。患者的临床救治、降低危重症率和挽救患者生命,是最为迫切的任务。由于当时尚无针对新冠肺炎确切有效的治疗方法,课题组通过系统检索文献发现吉利德公司开发的瑞德西韦(一种小分子核苷酸类似物)在SARS-CoV-1、MERS-CoV和人感染冠状病毒的体外实验均表现出较强的抗病毒活性,动物实验亦证实瑞德西韦可以明显减轻感染小鼠肺损伤和肺部前述病毒滴度。当时,该药物已完成I期临床试验,并具有埃博拉治疗的II/III期临床试验数据,安全性良好。后来,国内外陆续开展的动物实验亦证实瑞德西韦针对新型冠状病毒具有抗病毒作用。

鉴于我国当时疫情较为严重,寻找有效的治疗手段是极为迫切的需求。经过严格的方案设计和充分的论证,经国家药监局药品审评中心批准,课题组启动瑞德西韦新冠肺炎适应症的药物临床试验。

课题组由中日友好医院、中国医学科学院呼吸病学研究院和中国医学科学院药物研究所的研究小组,联合武汉市金银潭医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、武汉市中心医院、武汉市肺科医院、武汉大学中南医院、武汉大学人民医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院等10家医疗机构研究团队组成。

研究题目是一项评价瑞德西韦联合标准疗法治疗成人重症新型冠状病毒肺炎患者的有效性和安全性III 期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究。研究计划入组453例,实际入组237例,纳入分析236例(其中1例入组后撤回知情同意书),其中瑞德西韦组158例,安慰剂对照组78例。后因疫情快速控制,无符合入组标准新病例纳入,依据临床试验方案试验终止标准和独立数据和安全监察委员会(DSMB)建议,3月29日研究者终止了本项临床试验,与研究团队一起进行试验数据的统计分析,并组织国内知名临床、药学和统计专家对分析结果进行论证。结论如下:按照研究设计的给药方式,与安慰剂相比,瑞德西韦对重症新型冠状病毒肺炎的主要疗效指标差异无统计学意义。也未见明显不良反应,安全性良好。此外,另一项关于瑞德西韦在轻—中症新型冠状病毒肺炎的试验,待商讨后决定下一步计划。

课题组始终把人民群众生命安全和身体健康放第一位,秉持严谨求实的科学态度评价具有潜在治疗价值的新药,严格按照临床试验管理规范(GCP)的要求对新药瑞德西韦的有效性和安全性进行了验证。

文中就社会各界关注的问题做出回应:

问题1:瑞德西韦治疗重症新冠肺炎患者临床试验的概况如何?

答:

1月31日临床试验方案通过伦理审查。自2月6日开始,在湖北省武汉市共计10家医院启动瑞德西韦针对重症患者的临床试验。这是针对瑞德西韦的全球第一项按照随机、双盲、安慰剂对照设计进行并完成分析的临床试验。

研究后期,因我国疫情得到有效控制,截至3月12日后再未筛选到合格的受试者。3月29日在数据安全和监察委员会(DSMB)建议下,研究者根据试验方案设计的「试验终止标准」停止了临床试验。最终,该项试验共入组237例受试者。3月31日揭盲,并进行了深入细致的统计分析、试验总结。

问题2:该临床试验主要的结果是什么?

答:

按照研究设计的给药方式,与安慰剂组相比,瑞德西韦组在临床改善时间方面平均缩短2天;有创机械通气时间平均缩短4天,但以上差异均没有统计学意义。两组患者的28天死亡率、氧疗时间、住院时间、核酸载量和病毒转阴率也无统计学差异。

总体来说,研究结果显示,瑞德西韦未达到研究方案设计的预期疗效,同时因为本临床试验没有完成方案预设的样本量,无法得出有统计学意义的阳性结论。在安全性方面,瑞德西韦组患者用药过程中出现的不良事件与安慰剂对照组相比没有明显差异,表明该药物安全性良好。

需要澄清的是,论文客观披露了重症患者中有更多的不良事件,也分析了其形成原因,可能主要与疾病进程本身相关,并不一定与试验药物有关。另外,不良事件是一个中性的概念,只有与药物相关的不良事件,才能称为药物的不良反应。

问题3:如何看待该试验结果?

答:

1.虽然本试验的结果无统计学意义,但不意味瑞德西韦失去了研究价值,只能说明该药物在我们设定的条件下在目标人群中未达到研究方案设计的临床效果。一个新药有效性的确定需要在不同阶段开展多个临床试验,也就是说不同的研究团队在相似或相同的情况下进行研究,并得到相似或相同的结果,才能确认瑞德西韦是有效还是无效。我们的研究结果对后续或正在开展的临床试验具有重要的参考和借鉴价值。目前,其他国家也正在开展多项瑞德西韦的临床试验。此外,阴性结果并不等于研究失败,研究者的主要责任就是客观评价一个药物。

2.本试验的阴性结果可能有多个原因:一个是研究未达到预设的样本量,导致统计把握度不足。目前,中国疫情已经得到良好控制,当前没有符合条件的患者入组,无论是重症患者临床试验还是轻度和中度患者的临床试验,都因此不得不终止。另一个原因是,本项研究除瑞德西韦和安慰剂外,所有受试者均接受了标准治疗。在疫情防控过程中,我国临床医生对该疾病的认识不断深入,疾病诊疗方案不断完善,救治水平也明显提高,这也可能掩盖了瑞德西韦发挥的作用。

3.瑞德西韦最佳的起效时间尚未明确。首先,抗病毒药物需要越早使用越好,近来发表的新型冠状病毒动物模型也证实早期使用瑞德西韦具有一定的获益。因此,瑞德西韦在病程更早期应用时的临床疗效还有待探索。其次,出于安全性考虑,该临床试验采取了相对保守的试验药物剂量(第一天200mg静脉点滴,第2-10天每天100mg静脉点滴),而患者罹患重症新冠肺炎的情况下,对瑞德西韦的药代动力学可能发生变化,并导致药物浓度不达标。是否可以尝试更大剂量的治疗(例如200mg/天),这也需要进一步的研究。最后,多种安全性良好的抗病毒药物联合应用也具有重要的研究价值。

总而言之,本试验结果虽未显示瑞德西韦在新冠肺炎治疗中预期的疗效,但在早期治疗和联合其他抗病毒药物治疗中仍可能有其潜在价值,有待进一步研究探讨。在抗击新冠肺炎的严峻形势中,我国秉持严谨负责的态度,克服种种困难,高质高效地完成了瑞德西韦的临床试验,为新冠肺炎的临床诊治提供了科学依据和宝贵经验。这也是中国对全球新冠肺炎防疫做出的一项重要贡献。

问题4:该临床试验的试验设计有哪些特点?

答:

这是全球第一项严格遵循随机、双盲、安慰剂对照的瑞德西韦临床试验。研究设计科学,试验过程规范,方案依从性高,质量监查严格。

研究针对重症新冠肺炎患者,对病例入组时的发病时间有严格要求(第一次用药在起病之后12天内)。疗效评价的主要指标是患者临床改善时间,次要指标包括28天病死率、随机后的第7、14、21和28天6等级分布、住院时间和机械通气时间等。另外,针对抗病毒药物还着重观察了两组病毒载量的变化,首次报道了下呼吸道病毒滴度变化。这些终点评价指标的选择更为客观、全面地评价了瑞德西韦的作用。

问题5:该临床试验如何确保受试者的权益?

答:

首先,该临床试验项目在启动前获得了中日友好医院等各参与医院的伦理委员会批准,伦理委员会按《赫尔辛基宣言》和GCP要求保障受试者的权益。

其次,受试者充分知情同意,试验过程中参加本试验的受试者随时有退出试验的权利。

第三,该项临床试验的受试者按2:1随机分配到瑞德西韦组和安慰剂组,为的是让更多患者用到瑞德西韦这一潜在可能有效药物。

第四,除临床试验用药外,两组受试者均由临床医生根据最新版诊疗方案依据受试者病情选择充分、有效的标准治疗措施,也包括可及的抗病毒药物(洛匹那韦利托那韦、干扰素等),抗菌药物,呼吸支持治疗等。研究者在临床试验过程中,始终将受试者的利益放在第一位,切实保护受试者的权益。

第五,临床试验开始后,研究者组建了由多学科中外专家组成的5人独立数据安全和监察委员会,定期对累计收集的安全性和有效性数据进行独立评判,确保试验受试者的安全及临床试验的完整性。

问题6:是不是因为临床试验设计过于严苛,导致患者招募困难?

答:

首先,针对新发突发传染病,疫情的快速控制一直以来都是导致治疗性研究终止的最重要原因,不论是MERS,Ebola,还是Lassa fever。我们开展的瑞德西韦临床试验也不例外,因此我们在研究方案中就规定了若疫情得到控制可以终止本试验。

其次,在设计之初,就严格考虑了研究的科学性和可操作性的问题,12天是经过对患者病情规律了解后确定的。我们最早第一篇发表在《柳叶刀》新冠肺炎的论文以及后续的研究均显示患者从发病到加重为重症或危重症大概在10-12天左右,因此设置12天是合理的,是希望让患者及早使用抗病毒药物。

第三,3月12日后本试验无法招募到合适受试者,曾有建议我们放开发病时间的限制。本着坚持科学性优先,兼具可行性的原则,研究者对当时参加研究医疗机构的患者进行了排查分析。发现当时较多患者已经处于恢复期,即使放开时间限制,也难以扩大入组,还将对药物临床试验的结果评价造成困难。

针对排除其他抗病毒药物的患者,在这里想澄清一下,我们只是排除参加其它药物临床试验的患者,并不排除接受标准治疗但未参加其他临床试验项目的受试者。也就是说,我们坚持的原则是同一个患者不能同时参加两个临床试验,这是基于GCP和伦理学考虑。

问题7:对今后的临床试验有什么启示?

答:

1.在疫情的应急情况下,社会各界和研究者对寻找有效的抗病毒药物意愿十分迫切,而且探索有效治疗措施的时间窗极为狭窄,面对新发突发呼吸道传染病,快速确定有效治疗药物十分困难。开展随机、双盲、安慰剂对照临床试验充满挑战,有太多的不确定因素,却是评价潜在价值药物的金标准。

2.瑞德西韦作为可能有效的抗病毒新药,获得了全球各界的期望。为有效避免来自研究者和受试者因对瑞德西韦期望所产生的各种偏倚,同时也为了更好地控制临床试验期间其它治疗措施的影响,本项临床试验采用了随机、双盲、安慰剂对照设计,保障了试验结果科学性和可靠性。

3.设置发病到抗病毒用药时间作为入选标准是很有必要的。针对新型冠状病毒的最佳抗病毒时间尚不明确,根据我们长期以来在其他呼吸道病毒感染性疾病积累的经验,抗病毒药物需要越早用越好。如果研究的目标人群是轻中症患者,需要限定更早的发病时间。

4.通过瑞德西韦临床试验,我们发现基于疾病严重程度等级定义的临床改善或临床恶化是比较可靠的研究终点,因为该终点能够评价患者是否能真正从该药物中达到临床获益。除体现临床意义外,该终点评价相对客观,研究者的主观评价影响较小,可有效减少研究者的测量偏倚。



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