在类风湿关节炎（RA）的治疗用药中，甲氨蝶呤（MTX）的地位毋庸置疑，各国指南都明确指出MTX是治疗RA的锚定用药，所有无用药禁忌证的RA患者都推荐首选MTX进行治疗，并建议长期服用以达到稳定控制病情的目的。
但是长期用药过程中MTX的不良反应是一件无法回避的事情，常见的不良反应包括恶心、呕吐等胃肠道不适，肝功能损害如转氨酶升高等，这些不良反应与MTX的使用剂量和患者个体耐受性密切相关，成为了患者长期依从性的重要制衡因素之一。考虑到长期服用MTX对于RA治疗的获益，风湿科医师的处方上往往会增加一个看似无足轻重的药物——叶酸片。很多患者对此都很困惑，而且叶酸的使用其实大有玄机，下面我们就来看一下叶酸使用的“吹毛求疵”。
一、关于叶酸用法权威推荐相互矛盾？
在《内科学》第九版及《内科学风湿免疫科分册》里RA章节没有关于叶酸使用的只言片语1,2。在风湿科经典着作《凯利风湿病学》第九版虽然提到“同时补充叶酸1~3mg/d可降低MTX毒性反应的发生率，并且对MTX的药效似乎并无影响”，但接下来又写到“使用低剂量亚叶酸能显着降低MTX治疗风湿病的毒副作用而不影响其药效，推荐剂量2.5~5mg/W，一般在MTX给药24h后服用”3，这两种说法之间存在矛盾，而且没有具体的说明。
在我国，中国医师协会风湿免疫科医师分会发布的《甲氨蝶呤在风湿性疾病的应用中国专家共识》中则提到推荐“MTX应用24h后补充叶酸，在MTX剂量更大的时候，可考虑适当增加叶酸剂量”4，同样地，在《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》中也提到，“甲氨蝶呤治疗期间补充叶酸（剂量可考虑每周5 mg）可减少胃肠道副作用、肝功能损害等不良反应”5。
但遗憾的是这些推荐意见大多不是建立在高质量的循证医学证据上，而2013年的系统性综述也仅仅集中在低剂量（≤7mg/W）叶酸的使用，说服力并不强。
二、叶酸使用时机“早也不行，晚也不行”
叶酸的使用时机早在1991年就已有相关研究，一项包括了27例RA患者的12周小规模临床研究中，研究组13例患者在服用MTX后接受叶酸15mg/次治疗，对照组则为接受安慰剂治疗的14例患者，两组的年龄、性别、疾病活动度均无差异，结果却出乎意料，实验组4例患者因关节症状反复退出试验，而对照组无一例退出，在MTX毒性预防上研究组也并没有表现出优越性。作者分析认为可能和叶酸与甲氨蝶呤剂量的倍数关系及时间间隔有关6。这个看似失败的研究其实有着另一层含义，提醒临床医师必须注意叶酸的使用时机。其他研究也发现使用MTX 6h以内使用叶酸会明显减弱MTX的药物效应，导致RA病情活动，但如果间隔时间太长，同样无效，研究证实在使用MTX 3天以后再使用叶酸就失去了改善MTX不良反应的作用。目前认为在MTX使用24h左右后是比较合理的叶酸服用时机。
叁、叶酸的使用剂量“大也不行，小也不行”
叶酸的作用对使用剂量同样“挑叁拣四”，不仅使用剂量过小无效，使用剂量过大既无法更好地减少MTX不良反应的发生，还可能会减弱MTX药效。2012年3月启动的Folic acid in variable doses in rheumatoid arthritis（FOLVARI）研究中，服用MTX的100例患者被随机分配至叶酸10mg/W及30mg/W两组，结果发现24周时两组患者无论在疾病控制还是MTX不良反应的发生率上都没有任何统计学差异，相应的评估指标不仅包括DAS28评分、HAQ评分、关节肿胀、疼痛、红细胞沉降率（ESR）及EULAR反应率等常用临床评估指标，还包括血清基质金属蛋白酶3（MMP3）以及IL-6、TNF-α水平等特殊指标。更意外的是，尽管血清学叶酸水平在叶酸30mg/W组明显升高，但是红细胞叶酸水平两组之间无明显差异。作者最后的结论是支持目前指南里使用的叶酸剂量5~10mg/W，认为即使MTX剂量更大也无需对应性增加叶酸剂量。
综上所述，使用叶酸预防MTX的不良反应需要合理把握使用时机和使用剂量。目前认为，针对大多数患者，剂量5~10mg/W，使用MTX 24h后服用叶酸是较为合理的方案。
参考文献：
1. 葛均波，徐永健，王辰着. 内科学（第九版）[M]. 人民卫生出版社. 2018.
2. 张奉春, 栗占国. 内科学风湿免疫科分册[M]. 人民卫生出版社. 2015.
3. 菲尔斯坦（美）着, 粟占国，唐福林译. 《凯利风湿病学》第九版[M]. 北京大学医学出版社. 2011.
4. 中国医师协会风湿免疫科医师分会. 甲氨蝶呤在风湿性疾病中的应用中国专家共识[J]. 中华内科杂志, 2018, 57(10):719.
5. 中华医学会风湿病学分会. 2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J]. 中华内科杂志, 2018, 57(4):242.
6. Joyce D A , Will R K , Hoffman D M , et al. Exacerbation of rheumatoid arthritis in patients treated with methotrexate after administration of folinic acid.[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 1991, 50(12):913-914.
