曾宣告失败的​阿尔茨海默症新药​“复活”,明年寻求FDA批准

当地时间10月22日,美国生物技术公司渤健(Biogen)和日本制药公司卫材(Eisai)宣布了一个令外界震惊的消息:将“复活”此前曾宣布失败的一种阿尔茨海默病药物aducanumab,并计划在明年初向美国食品药品监督管理局(FDA)递交生物制剂申请(BLA)。

渤健官网消息表示,一项“对更大数据集的新分析”显示,从多个药物有效性的指标来看,这种名为aducanumab的药物降低了早期阿尔茨海默症患者的临床衰退。

aducanumab是一种与β淀粉样蛋白(β-amyloid)结合的人类单克隆抗体。它能够有选择性地与阿尔茨海默症患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合,然后通过激活免疫系统,将沉积蛋白清理出大脑。

此前的2015年8月和9月,渤健启动了两项3期临床试验,分别名为ENGAGE和EMERGE。EMERGE(1638名患者)和ENGAGE(1647名患者)是随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究的3期试验,旨在评估aducanumab两种给药方案的疗效和安全性。

临床试验招募出现轻微认知障碍的阿尔茨海默症早期患者,PET扫描显示这些入组患者的大脑中β淀粉样蛋白水平升高。患者分别接受了三种不同剂量(3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg)aducanumab的治疗。值得一提的是,2017年3月,研究团队还对试验进行了修改,对于携带APOE4等位基因的阿尔茨海默症患者,他们接受的aducanumab剂量提高到10 mg/kg,这是该药物的最高剂量。

也就在2017年10月,Biogen和Eisai开始就aducanumab的全球开发和商业化展开合作。

然而,渤健提到,上述研究在2019年3月21日被终止,一个独立监督委员会完成了对试验中期数据的无效性分析(futility analysis)。无效分析在大型临床研究上非常普遍,该分析使用统计模型,基于一些预先设定的假设和标准预测研究的结果,作用在于防止公司投入大量资源和时间去进行最终无效的临床试验。

渤健称,无效分析结果依赖于更早和更小的数据集。分析基于截至2018年12月26日的数据,来自1748名患者。当时的结论是,这两项研究在完成后不太可能达到预期效果。因此,渤健和卫材宣布终止临床试验。

值得一提的是,彼时Aducanumab的失败带来的冲击波不仅仅局限于渤健。实际上,在它之前,礼来、辉瑞、强生、罗氏、葛兰素史克、默沙东等全球顶尖药企均在阿尔茨海默病新药研发方面纷纷折戟。

Aducanumab被认为是最后的希望。渤健在3月宣布坏消息后,大多数研究人员和生物技术公司的高管都认为,尽管阿尔茨海默症的病例在不断增加,但他们几乎看不到任何希望,能够研制出一种能够帮助患者的药物。

上述制药公司的新药研发均基于阿尔茨海默症致病机理的的主流假说,即β-淀粉样蛋白(Aβ)堆积以及Tau蛋白质过度磷酸化,此前所有的治疗都集中在消除由此产生的淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结。随着这些大型制药公司的失败,该主流假说也受到更大的质疑。

而这次的“复活“是基于渤健和FDA讨论后进行的一项新分析。渤健称,在EMERGE和ENGAGE被终止后,研究团队从这些研究中获得了更多的数据,从而形成了一个更大的数据集,包括总共3285名患者,其中2066名有机会完成整个18个月的治疗。

对这个更大的数据集进行的新分析得出了与此前无效分析预测不同的结果。渤健的最新分析表明,在EMERGE试验中,接受高剂量aducanumab治疗的患者在78周时CDR-SB评分与安慰剂对照组相比显著下降,降低了23%。此外,简易精神状态检查(MMSE)等多项评估也得出了一致结论。

在26周和78周时,EMERGE试验淀粉样斑块成像显示,与安慰剂组相比,低剂量和高剂量治疗组的淀粉样斑块均减少。脑脊液中tau蛋白水平的生物标志物数据也支持这些临床发现。渤健认为,在参与研究的患者中,ENGAGE

试验中给予高剂量aducanumab治疗的数据也支持了EMERGE试验的结果。

在这两项研究中,最常见的不良事件是淀粉样蛋白相关异常,但通常没有长期的临床后遗症。

渤健认为,大数据集的新分析结果与无效分析结果之间的差异主要是由于患者更多地暴露于高剂量的aducanumab。这里的多种因素主要包括获得更多的病人数据、暴露于高剂量的平均持续时间更长、允许更大比例的患者接受高剂量等。

而此前的无效性分析针对的患者人群包括EMERGE和ENGAGE两项临床试验中接受低剂量和高剂量aducanumab治疗的所有患者。但只有在EMERGE试验中接受高剂量aducanumab的患者表现出显著的认知能力改善,这部分患者的表现就被所有患者的治疗结果“冲淡“,导致无效性分析给出了“无效”结果。

根据与FDA的讨论,渤健计划在2020年初提交生物制品许可申请(BLA),并将继续与欧洲和日本等国际市场的监管当局进行沟通。提交的BLA将包括1/1b期研究数据以及3期研究的完整数据集。

渤健计划在2019年12月举行的阿尔茨海默临床试验会议(CTAD)上进一步详细介绍EMERGE和ENGAGE对更大数据集的新分析。

“这种毁灭性的疾病影响着全世界数千万人,今天宣布的消息在与阿尔茨海默症的斗争中确实令人振奋。这是开一项创性研究的结果,证明了渤健生物遵循科学、为患者做正确事情的坚定决心。”渤健首席执行官 Michel Vounatsos说,“我们希望为患者提供第一种可以减少阿尔茨海默症临床衰退的治疗方法,并希望这些结果对类似的淀粉样蛋白治疗方法有潜在的意义。”

”这一大数据集结果首次表明,一项3期研究通过清除聚合淀粉样蛋白可以减少阿尔茨海默病的临床衰退,给了医学界、患者和他们的家人新的希望。”罗彻斯特大学阿兹海默病首席研究员Anton Porsteinsson博士表示。

截至目前,全球阿尔茨海默症领域已有近17年没有新药上市,也至今没有药物可以逆转该疾病。



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